1. Актуальність роботи, її зв’язок з державними та галузевими програмами.
Кисневозалежні процеси становлять основу метаболізму усіх клітин організму, визначаючи інтенсивність окислювально-відновних реакцій та біотрансформації енергії, вільнорадикального окислення та детоксикації. Порушення оксилювальних процесів при різних патологічних станах є основним метаболічним синдромом, що формує розвиток численних морфофункціональних змін, котрі ведуть до гіпоксичного ураження органів та тканин.
Згідно з сучасними уявленнями, гіпоксія - це патофізіологічний процес, що розвивається в умовах дефіциту кисню або дії токсичних речовин, в основі якого лежить інактивація мітохондріальних ферментів та іонотранспортних комплексів, що призводять до порушень аеробного синтезу енергії, до гальмування (або повної блокади) енергозамісних метаболічних функцій клітинних мембран, до структурних змін та загибелі клітин. Саме тому біохімічним еквівалентном гіпоксії вважають зміну концентрації субстроатов в основних метаболічних шляхах клітини, та зниження у клітинах енергопродукції.
Встановлено, що патологічні ефекти гіпоксії реалізуються двома шляхами. Внаслідок прямої дії на біоенергетичний апарат клітини з порушенням його функції (біоенергетична гіпоксія) або опосередковано: через стресорну активацію нейрогуморальної ланки, що призводить до запуску реакції патологічного метаболічного каскаду, формує умови, які погіршують дисоціацію оксигемоглобіну та зменшують надходження кисню у клітини з розвитком метаболічної гіпоксії. Остання, у свою чергу, підтримує біоенергетичну гіпоксію. Прогресуючий дефіцит енергії веде до відтермінованої загибелі клітин, що збільшує першопочаткову дисфункцію органів та систем.
Таким чином, різні хвороби супроводжуються різним ступенем гіпоксичного ураження від швидкого розвитку критичного стану, наприклад при ішемічних інсультах, великих інфарктах, тяжкій крововтраті, до повільно текучих і довгочасно формуючих дістрофічних та апоптозних процесів, наприклад, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, та ін.
Різні тканини мають різну чутливість до нехватки кисню та поживних речовин. У першу чергу від гіпокміі страждають ті з них, якф виконують регуляторні функції або є ключевою ланкою функціональних систем організму: легені, міокард, головний мозок. Це обумовлено особливостями генетичного контролю за біохімічними реакціями у цих органах.
Нормалізувати порушення біоенергетичного потенціалу клітин, який розвивається внаслідок гіпоксії, можливо різними шляхами. По-перше за рахунок протезування субстратів енергозабезпечуюших реакцій. Наприклад препарати янтарної кислоти або відомий нам реамбірин. По-друге за рахунок зниження інтенсивності патохімчних реакцій – це дуже відома Вам барбітуратна кома. За рахунок штучного збільшення доставки кисню до клітин. Сюди відносять штучні переносники кисню та гіпербарична оксигенація (ГБО).
ГБО це лікувальний методом, щякий активно вивчається та використовується сучасною медициною. Результати контрольованих клінічних випробувань ефективності ГБО вказують на невирішеність методологічних проблем щодо визначення показань та вибору оптимальних режимів ГБО з визначенням стратегічних і тактичних приципів використання цього методу. Це, мабуть, зумовлено тим, що метод ГБО пов'язаний з втручанням у кисневий обмін організму на всіх його етапах: вентиляційному, транспортному, тканинному.
Клінічне застосування гіпербаричної оксигенації (ГБО) пов'язано із вирішенням двох головних питань: визначенням показань до лікування та застосуванням найбільш доцільних доз гіпербаричного кисню. При вирішенні першого питання керуються емпіричними знаннями, загальними принципами та результатами рандомізованих клінічних випробувань ефективності ГБО.
При виборі оптимальної дози ГБО доцільно враховувати об'єктивні критерії функціонального стану організму (ФСО) під час баротерапії. Для цих цілей може використовуватися контроль електричної активності кори головного мозку і серця. Електрофізіологічні показники відображають функціональний стан не тільки відповідних органів, але й тих систем, з якими ці органи взаємодіють. На цьому принципі розроблені критерії оцінки ФСО за даними електроенцефалографії та показників варіабельності ритму серця (ВРС).
Регістрація ВРС є особливо перспективною технологією контролю за функціональним станом організму, зокрема під час ГБО. Це доводять численні дослідження останніх років як по фізіології так і у клініці. Характеристики ВРС відображають, у першу чергу, стан вегетативної нервової системи. У ряді досліджень показано кореляцію ВРС із параметрами гемодинаміки, барорефлекторної регуляції та гормональним станом, і навіть із характеристиками метаболізму.
Контроль функціонального стану організму під час ГБО за даними ВРС використовується уже близько двадцяти років, але за цей час не проведено систематизованих досліджень діагностичної ефективності відомих показників ВРС безпосередньо під час сеансу баротерапії.и Тому поставлена автором мета щодо підвищення ефективністі оксигенобаротерапії шляхом удосконалення принципів і методу моніторинга функціонального стану організму під час сеансів ГБО за даними ВРС вивчення і зіставлення діагностичної цінності динамічних рядів відомих показників ВРС із референтними клінічними характеристиками перебігу захворювань при екстремальних станах, пов’язаних з ендогенними інтоксикаціями і захворюваннях із синдромом порушень вегетативної регуляції визначається актуальною.
Сформульована мета визначила конкретні задачі дослідження, вирішення яких дозволила автору розробити концепцію та комплекс технологій моніторингового забезбечення хворих під час сеансів ГБО, та підвишити ефективність згаданого метода лікування.
Дисертаційна робота є фрагментом наукової теми "Фундаментальні дослідження у підводній фізіології, створення нової технології забезпечення працездатності та збереження здоров'я людини на глибинах континентального шельфу і розробка технічних засобів для їхнього використання" - проект ФІЗІОЛОГІЯ (держзамовлення 100/849-97 від 13.03.98 Міністерства науки й технологій України), яка має не прямий, а опосередкований зв’язок зі спеціальністю анестезіологія та інтенсивна терапія. Разом з тим, у сучасних дослідженнях метод ГБО виступає, як мультидисциплінарний клінічний засіб, який грунтується на фізіологічних дослідженнях і використовується насамперед у інтенсивній терапії.
2. Ступінь обгрунтуванності наукових положень, висновків та рекомендацій.
Теоретичні дослідження Сельє, Кенона та інших вчених не тільки тісно переплили між собою поняття гомеостаз, стрес-реакція, адаптация, але і дозволили сформувати уяву про функцію адаптації, як основну функцію оргнізму людини, що забезпечує належну якість життя. Хвороба у любих своїх проявах веде до активації системи нейрогуморальної регуляції збільшує рівень катехоламінів у крові, активує перекисне окислення липідів, лабілізує липосоми, звільнює протеолетичні ферменти, що у комплексі виявляєтся структурними змінами у органах і тканинах. Тому кількісну оцінку системи нейрогуморальної регуляції прирівнюють до поняття оцінки текучого функціонального стану та адаптаційних резервів організму, а здійснюють цю оцінку за допомогою математичного аналізу ВРС. Зміни ФСО можуть виникати не тільки під впливом хвороби а і при використанні різник, досить агресивних, методів лікування, зокрема під впливом гіпероксії, що супроводжує сеанси ГБО.
Тому у розділах роботи, що присвячені власним дослідженням автор детально вивчає та аналізує можливості регістраціх впливу ГБО на організм людини.
Так, у III розділі автор доводить залежність динаміки показників ВРС від виду захворювання, тяжкості загального стану, віку і статевої приналежності. IV розділ висвітлює зміни ФСО під час ГБО при хворобах пов’язаних з екзогеною інтоксикацією, зокрема при отруєннях чадним газом, отруйними грибами та при ботулізмі. На достатньому фактичному матеріале автор доводить значущість регестрації ВРС як маркеру прогнозу виходу згаданих захворювань.
У розділі V К.П.Воробйов показує статистичне значимий достовірний взаємозвязок параметрів ВРС під час ГБО з загальноприйнятими шкальними оцінками важкості стану на моделі хворих із розсіяним склерозом, при вібраційній хворобі та дисциркуляторній енцефалопатії у ліквідаторів аварії на ЧАЕС.
У послідуючих розділах автор доводить, що відсутність характерної сприятливої динаміки показників ВРС під час ГБО, але нестабільність цих показників є провісниками патологічних єфектів ГБО, які вимагають зниження обраної дози лікувальної гіпероксії, або відмовлення від оксигенобаротерапії взагалі. Разом з тим, динамічний контроль показників ВРС під час ГБО може виступати у якості референтного діагностичного методу оцінки функціонального стану організму при баротерапії. Зазначене дозволяє вважати, що у роботі Воробйова К.П.застосовано адекватний науковий рівень, та методологічний підхід до проведених досліджень, що дозволило авторові сформулювати основні принципи моніторингу ФСО під час сеансів ГБО за даними показників ВРС, обгрунтувати основні наукові положення висновки та практичні рекомендації своєї роботи.
3. Достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій.
У дослідженні використано клінічний матеріал, який автор отримав у процесі практичної діяльності протягом семи років. За цей період дослідження було обрано 794 клінічні спостереження, із яких згідно критеріїв виключення обрано 607 хворих, яким було проведено 3892 сеанса ГБО.
Виходячи із завдань дослідження, матеріал клінічного дослідження представлений декільками групами спостережень. Для вивчення впливу конституціональних ознак і загального стану на показники ВРС під час ГБО обране 231 клінічне спостереження. Для вивчення прогностичних критеріїв ВРС при екзогенних інтоксикаціях сформовано три групи хворих, а саме: з отруєнням чадним газом (43), ботулізмом (15) і отруєнням отруйними грибами (90). Захворювання з вираженими вегетативними порушеннями представлені розсіяним склерозом (138), вібраційною хворобою (36), цукровим діабетом (36) та дисциркуляторною енцефалопатією у ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС (18). Таким чином, кількісний склад дослідження слід вважати репрезентативним.
На достатньому кількісному матеріалі автор розробив і обгрунтував методологічні вимоги до моніторингу ВРС під час ГБО, а потім описав власну сертифіковану діагностичну технологію, за допомогою якої отримано основний матеріал дослідження. В окремому підрозділі описується алгоритми обчислення показників ВРС.
Необхідно відзначити значний методичний внесок автора в цьому напрямку, що полягає не тільки в створенні діагностчиної технології, але й в удосконаленні методів математичного аналізу спектральних характеристик ВРС.
Проведено великий обсяг досліджень, використано кластерний аналіз результатів дослідження, на жаль не в усіх серіях спостережень. Проведено варіаційну пульсометрію, визначені показники варіабельності сусідніх кардіоінтервалів, автокореляційний та спектральний аналіз, складний статистично-математичний аналіз. Зокрема, зв'язок реактивних характеристик показників ВРС із функціональним станом організму обстежуваних підтверджено крапковими оцінками середніх із визначенням 95% довірчого інтервалу. А цей метод є найбільш інформативний для доказу визначених гіпотез. Методи непараметричної статистики, обрані автором, також підтверджують високий рівень імовірності та вірогідності отриманих автором результатів. Це дозволяє вважати наукові положення, висновки та рекомендації дисертації на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук Воробйова К.П. достовірними, щодо обгрунтування використання ВРС, як єдиного моніторингу ФСО під час сеансів ГБО.
Висновки, що сформульовані в роботі є обгрунтованими, та в повній мірі відповідают поставленим задачам. В основі практичних рекомендацій, які випливають із змісту роботи лежить вивчення значення показників ВРС для обгрунтування доцільності використання стандартного протоколу моніторингу ФСО під час ГБО. Висновки та практичні рекомендації співпадають із поставленими задачами та метою роботи.
4. Наукова новизна роботи.
Наукова новизна дослідження Воробйова К.П. полягає у тому, що автором проведено теоретичне узагальнення та розроблено нове вирішення актуальної наукової проблеми забезпечення моніторингу ФСО під час сеансів баротерапії на основі дінамічного аналізу показників ВРС. На цій підставі автором встановлено підвіщену можливість патогених ефектів ГБО при наявності екзотоксикозів і хвороб із вегетативними порушеннями та розроблено принципи підбору індівідуальних оптимальних доз ГБО на основі динамічного аналізу показників ВРС.
Зокрема, встановлена залежність пікового значення потужності спектру серцевого ритму у діапазоні високої частоти від тяжкості стану організму. Виявлено, що ступінь гноблення тонусу вегетативної нервової системи пропорційна тяжкості течії захворювання на ботулізм. Уперше серед різних показників ВРС виділені приоритетні для оцінки стану паціента під час ГБО. Так автором встановлено, що динамічні ряди деяких показниуів ВРС є  критеріями ФСО під час сеансів баротерапії. Виявлені прогностичні критеріх неблагоприєемних виходів при тяжких отруєннях чадним гзом за достовірнитми змінами показників ВРС під час ГБО. Розроблена функціональна прогностична модель виходів при отруєннях грибами. Встановлено, что значна барорефлекторна реактивність під час компресії та декомпресії свідчить про велику ефективність лікування вібраційній хвороби.
5. Практичне значення роботи
Практичне значення роботи полягає у розробці, сертифікації та впровадженні оригінальної технології моніторингу ФСО під час ГБО на основі аналізу показзників ВРС. Впровадження результатів дослідження у практику йшло парарельно науковим дослідженням та сприяло досягненню основної мети, а саме підвишенню ефективності та безпечності ГБО. Результати дослідження підтверджені актами впровадження. Матеріали дослідження всебічно представлені на з’їздах, конгресах, наукових конференціях. Наукові положення з достатньою повнотою викладені у 65 опублікованих наукових роботах з яких в достатній кількості у центральних медичних фахових виданнях: одна монографія, 4 патентах України та сертифікаті якості на програмний продукт. 50 робіт опубліковано самостійно. Тези за номерами 46 та 47 по списку автореферата видані у 1996 році не увійшли до списку робот, які захищались по кандидатскій дисертації.
6. Зміст дисертації, її завершеність в цілому, зауваження щодо її оформлення.
Дисертаційна робота Воробйова К.П. складається із вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Бібліографічний список включає 507 джерел, із якихї 437 - іноземних.
Автореферат повністю відображає структуру і зміст дисертації. Работа викладжена коректною науковою мовою та легко читається.
Кандидатська дисертация К.П.Воробйова за темою: «Порушення адаптації до гіпероксії при отруєннях грибами типу бліда поганка», яка захищена у 1996 році. Можна констатувати відсутність залучення фактичного матеріалу до роботі, яка рецензується.
7. Зауваження
Серед зауважень, щодо оформлення рецензованої докторської дисертації треба вказати на невірний переклад на українську мову деяких термінів. Зокрема не кінець отруєння, а вихід отруєння.
У порядку дискусії хотілось би отриматьи від автора відповіді на наступні запитання:
- які паціенти виступали контролем у групі хворих на ботулізм?
- чи не вважаєте Ви, що робота набагато виграла б, при наявності у ній маркерів обміну кисню. Якщо так, то чому Ви не проводили їх визначення?
Дискутабельність запитань не є принциповими, та не знижають загальної позитивної оцінки дисертації.
8. Висновок.
Дисертаційна робота Воробйова К.П. "Моніторинг варіабельності ритму серця в інтенсивній терапії екзотоксикозів і захворювань з вегетативними порушеннями під час гіпербаричної оксигенації" є завершеною науково-дослідницькою працею, що виконана самостійно та містить нове вирішення важливої наукової проблему — підвищення ефективності ГБО за рахунок забезпечення сеансів баротерапії моніторингом функціонального стану організму за даними показників ВРС. На основі розкриття закономірностей змін пікових міцностей спектру ВРС, аналізу динамічних рядів показників ВРС та маловідомих показників автокореляційного аналізу автор визначає вікові та статеві закономірності змін величин показників ВРС, виявляє приоритетні діагностичні маркери у відповідь організму на гіпероксію, які дозволяють реалізувати індивідуалізацію режимів проведення сеансів баротерапії та передбачити клінічний вихід ряду захворювань. Отримані результати вирішують конкретну проблемиу та мають безпосередне значення для інтенсивної терапії.
За актуальністю, науковою новизною, практичною значимостю, обэ’емом та вирогідністю досліджень і наукових результатів робота Воробйова К.П. відповідає вимогам положення ВАК Украіни від 28 червня 1997, які ставляться до дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.30, а її автор заслуговує присудження спошукованого наукового ступеня.

Офіційний опонент:
док. мед. наук,
Лауреат державної премії України,
зав. кафедрою анестезіології,
інтенсивної терапії та медицини
невідкладних станів ФПО ДДМА,
професор
Клигуненко О.М.
29.10.2006р.

"